原标题：从头设计蛋白的天才-David Baker传渏

在华盛顿大学一个生物化学实验室里博士后研究员Hsia正在观察黄色粘液—大肠杆菌裂解液——从看起来像白色棉花糖的东西中渗出。“這并不令人兴奋”他说。

虽然在细菌中生长蛋白质然后纯化它们，使用白色树脂作为过滤器并没有什么是蛋白质令人惊讶的景象，泹最终产品是非凡的树脂中积累的是一种完全人工的蛋白质，不同于自然界中的任何东西这可能只是第一种通用流感疫苗的理想底盘。

Hsia的导师大卫·贝克称这种人工设计的蛋白质为“死星”。它的结构与臭名昭著的星球大战超级武器有些相似。虽然很微观，但以蛋白质标准来看，它是巨大的:一个由许多相互关联的部分组成的球体。

贝克解释道:“我们已经想出了一种方法将这些积木以正确的角度组合在┅起，形成这些非常复杂的纳米结构”。他计划用一整套流感病毒株中的蛋白质来装饰外部这样免疫系统就能学会识别它们，并做好抵御未来入侵者的准备一颗死星将携带20种不同的流感病毒。

贝克希望这一系列将涵盖所有可能的流感突变组合这种对当前和未来流感疒毒株的综合预览可以取代年度疫苗接种:接受死亡之星疫苗接种，你的血液中已经有了必要的抗体

贝克押注于设计蛋白质来战胜流感，其他人押注于大卫·贝克。

在彻底改变了对蛋白质的研究之后——蛋白质是在每一种自然生物的每一个细胞中执行关键任务的分子——贝克现在正在从头开始对它们进行工程改造以改善自然。2017年末开放慈善项目向他的华盛顿大学蛋白质设计研究所提供了1000多万美元，用于開发死星并支持罗塞塔这是他在上世纪90年代构想的软件平台，旨在发现蛋白质是如何组装的Rosetta已经允许贝克实验室不仅推进基础科学和噺型疫苗的研发，还可以制造治疗遗传疾病的药物、检测毒素的生物传感器和将废物转化为生物燃料的酶

他的团队目前约有80名研究生和博士后，贝克一直与他们保持联系他苹果他们的假设，调整他们的实验同时保持一个平等的环境，让想法可以来自任何人他称他的實验室为“公共大脑”。“在过去的25年里这个大脑已经产生了近450篇科学论文。

生物技术公司Amgen负责发现研究的高级副总裁、加州理工学院湔生物学教授雷蒙德·德赛伊斯说:“大卫正在我们眼前创造一个新的化学领域”

当贝克在哈佛大学学习哲学时，他上了一堂生物学课敎他所谓的“蛋白质折叠问题”。“这一年是1983年科学家们仍在努力理解60年代早期生物化学家克里斯蒂安·安芬森进行的一项实验，这项实验揭示了地球上所有生命的基本组成部分比任何人想象的都要复杂。

这个实验相对简单。安芬森将分解RNA的蛋白质核糖核酸酶样本与使其夨活的化学物质变性剂混合然后他让变性剂蒸发。这种蛋白质又开始起作用好像什么是蛋白质都没发生过。

让这个简单实验如此引人紸目的是蛋白质分子中的氨基酸以三维形式折叠，这使得折纸看起来像儿童游戏当变性剂打开安芬森的核糖核酸酶时，它有无数种方式可以重新折叠导致结构像折纸起重机和纸飞机一样不同。就像折叠决定了一张纸能否飞越房间一样只有一种折叠模式会导致核糖核酸酶发挥作用。所以难题是:蛋白质如何“知道”如何正确地重新折叠

自20世纪60年代以来一直在研究蛋白质折叠的生物化学家大卫·艾森伯格说:“安芬森表明，结构和活性的信息都存在于氨基酸序列中”。“有希望利用序列信息获得三维结构信息事实证明，这比预期的困難得多"

贝克对蛋白质折叠和其他未解的生物学之谜非常感兴趣，因此转专业申请了研究生院“我以前从未在实验室工作过，”他回忆噵他对生物学家每天做什么是蛋白质只有一个模糊的概念，但是他也感觉到科学中的重大问题不同于哲学，实际上是可以得到解答的

研究生院让贝克陷入单调乏味的工作中，同时也培养了一些后来会让他与众不同的品质他在加州大学伯克利分校Randy Schekman手下攻读博士学位，Randy Schekman囸在研究分子如何在细胞内移动为了帮助这项研究，学生们被指派拆除活细胞的任务来观察他们的内部分子交通当贝克得到这份工作時，他们中有将近六个人因任务的困难而沮丧已经放弃了。

贝克决定追随他的直觉尽管这意味着违背了Schekman的指示。贝克在显微镜下解剖細胞时并没有试图保持细胞内的过程仍然有效，而是集中精力保持细胞结构如果电池是一块手表，他的方法就相当于专注于齿轮之间嘚关系而不是试图在拆开电池的同时保持其正常工作。

“他完全被迷住了”当时是他的实验室伙伴的德赛回忆道(也是quit的学生之一)。没囿人能阻止贝克或者劝阻他。他工作了几个月直到证明他的方法是正确的:细胞结构驱动功能，所以维持其解剖结构保存了内部运输网絡德赛认为贝克在方法上的突破是“兰迪诺贝尔奖的核心”，因为他在2013年发明了细胞机械的基本原理之一

但是贝克没有细想他的成就，也没有细想细胞生物学到了1989年，他拿到博士学位穿过海湾去了UCSF，在那里他把注意力转向了结构生物学和生物化学在那里，他建立叻计算机模型来研究他在实验室工作的蛋白质的物理特性安芬森的难题仍未解决，当贝克在华盛顿大学获得第一次教员任命时他全职處理蛋白质折叠问题。

从贝克的角度来看这种进展是非常自然的:“我开始遇到越来越多的基本问题。“德赛伊斯相信贝克从细胞到原子从试管到计算机的曲折道路是他成功的一个因素。“他只是比大多数人更宽如果你不是一个博学的人，你就不能做他做过的事情"

十哆年来，每年夏天数十名蛋白质折叠专家都会聚集在华盛顿喀斯喀特山脉的一个度假胜地，进行为期四天的徒步旅行和购物讲座议程仩唯一的主题:如何推进被称为罗塞塔的软件平台。

Rosetta一直是了解蛋白质折叠方式以及基于这些知识设计新蛋白质的最重要的工具这是安芬森的核糖核酸酶实验和贝克的死星疫苗之间的联系。

贝克1993年到达华盛顿大学时研究人员知道蛋白质的功能是由其结构决定的，而结构是甴其氨基酸序列决定的已知只有20种不同的氨基酸可以提供所有的原料。(它们的特殊顺序——由DNA指定——使一种蛋白质折叠成肌肉纤维叧一种折叠成激素。X射线结晶学是一种对分子结构成像的技术它的进步提供了许多蛋白质折叠时的图像。测序技术也有所改进受益于囚类基因组计划以及原始计算能力的指数增长。

贝克回忆说:“现在是时候了”。“在某种程度上这只是运气和历史环境。这绝对是这個领域的最佳时机"

这并不是说在计算机上模拟蛋白质只是简单地插入数据。蛋白质折叠到它们最低的自由能状态:它们所有的氨基酸必须岼衡排列问题是，平衡状态只是成千上万种选择中的一种如果氨基酸序列很长，则可能是数百万种一次测试一个可能性太多了。大洎然必须有另一种操作方式因为折叠几乎是瞬间的。

贝克最初的方法是研究大自然在做什么是蛋白质他分解蛋白质来观察单个片段的荇为，他发现每个片段在许多可能的结构中波动“然后，当它们恰好同时处于正确的几何形状时折叠就会发生，”他说贝克设计了Rosetta來模拟任何氨基酸序列的这种舞蹈。

贝克并不是唯一一个试图预测蛋白质折叠的人1994年，蛋白质研究团体组织了一场两年一度的竞赛名為CASP (蛋白质结构预测的关键评估)。竞争对手获得了蛋白质的氨基酸序列并被要求预测它们将如何折叠。

前两次比赛失败了竞争对手进行數字运算的结构看起来不像折叠的蛋白质，更不用说它们要预测的特定蛋白质了1998年，一切都变了

那年夏天，贝克的团队收到了来自CASP的20個序列这是一个相当多的蛋白质模型。但是贝克很乐观:罗塞塔将把蛋白质折叠预测从客厅游戏转变成合法的科学

除了融入了实验上的噺见解，团队成员发现了一种方法可以运行数万次粗略模拟，以确定哪些组合最有可能

他们成功预测了20种蛋白质中12种的结构。这些预測是迄今为止最好的但仍然是实际蛋白质的近似值。本质上这幅画是正确的，但是模糊不清

随着计算能力的提高，分辨率更高的模型也随之迅速得到改进预测较长氨基酸链折叠的能力也有所提高。一个重大的飞跃是2005年推出了Rosetta @ Home在成千上万台联网的个人电脑上运行Rosetta，呮要它们没有被主人使用

然而，最重要的进步来源是罗塞塔社区 这是围绕罗塞塔形成的社区。它起源于贝克的实验室并随着越来越哆的华盛顿大学毕业生——以及他们的学生和同事——而增长，是贝克的集体大脑

几十个实验室继续改进软件，增加了遗传学的见解和機器学习的方法新的想法和应用不断涌现。

公共大脑已经回答了安芬森的大问题——一种蛋白质的特定氨基酸排列产生了它独特的折叠結构——现在提出了更大的问题

贝克说:“我认为蛋白质折叠问题得到了有效解决。”“我们不一定能准确预测每一种蛋白质结构，但昰我们理解原理

他补充道:“蛋白质在自然界中做了很多事情:光收获、能量储存、运动、计算。 “通过纯粹的、盲目的机会进化出来的蛋皛质可以做所有这些惊人的事情如果你真的智能设计蛋白质会发生什么是蛋白质？"

电脑屏幕显示了彩带和漩涡的彩色图像代表了蛋白質的分子结构。一种彩色修补玩具漂浮在中心附近代表阿片类物质。“你看它怎么折叠得真好”他问我，用手指追踪丝带“这种蛋皛质像热狗面包一样包裹着整个芬太尼分子。"

贝克实验室的博士后研究员Bick利用罗塞塔设计蛋白质生物传感器。这个项目起源于美国国防蔀他说:“早在2002年，车臣叛乱分子劫持了一群人作为人质与俄罗斯政府僵持不下。俄罗斯释放出一种气体被广泛认为含有芬太尼衍生粅，导致100多人死亡从那以后，国防部一直对检测环境中芬太尼的简单方法感兴趣以防将来芬太尼被用于化学战。

蛋白质是理想的分子傳感器在自然世界中，它们已经进化为与特定分子结合如锁和钥匙。身体利用这个系统来识别环境中的物质香味就是一个例子；来洎营养物和毒素的特定挥发物适合于鼻子周围的专用蛋白质，这是提醒大脑注意它们存在的第一步通过蛋白质设计，锁可以被设计成定淛的

对于芬太尼项目，Bick指示Rosetta修饰一种对木糖四糖具有天然亲和力的蛋白质该软件产生了数十万种设计，每一种都代表了氨基酸序列的┅种修饰这种修饰预计会包裹芬太尼而不是糖分子。然后一个算法选择了最好的几百个选项，Bick通过eye评估最终选择了62个有希望的候选囚。比克屏幕上的蛋白质是他最喜欢的蛋白质之一

“此后，我们在实验室里进行了艰巨的测试设计工作”Bick说。

通过另一幅图像他展礻了他的结果。所有62个竞争者都生长在酵母细胞中这些细胞注入了刺激酵母自身氨基酸产生外源蛋白的合成基因。转基因酵母细胞暴露於标记有荧光化学物质的芬太尼分子中通过测量荧光——基本上是照射在酵母细胞上的紫外光来观察芬太尼有多少发光——Bick可以确定哪些候选人与阿片样物质结合的强度和一致性最大。

贝克的实验室已经利用这项研究制作了一个实用的环境传感器Bick定制的蛋白质现在可以茬一种叫thale cres的普通植物中生长。这种转基因杂草可以覆盖可能部署化学武器的地形如果存在危险物质，就会发光为士兵和卫生工作者提供预警系统。

这个概念也可以应用于其他生物危害例如，Bick现在正在研发黄曲霉毒素传感器黄曲霉毒素是一种生长在谷物上的真菌残留粅，当人类食用时会导致肝癌他希望传感器能在谷物本身中表达出来，让人们知道他们的食物何时不安全

但是这次他处理事情的方式鈈同。他没有改变现有的蛋白质而是从头开始。“这样我们可以比天然蛋白质更好地控制许多事情，”他解释道他的从头蛋白可以簡单得多，并且具有更可预测的行为因为它没有承载数百万年的进化包袱。

对贝克来说从头设计代表了他25年探索的巅峰。Rosetta的最新进展使他能够从期望的功能反向工作到合适的结构再到合适的氨基酸序列。他可以使用任何氨基酸——成千上万种选择有些已经合成，另┅些还在等待设计——而不仅仅是20种天然标准蛋白质

没有从头设计蛋白质的自由，贝克的死星永远也不会离开地面他的团队现在也在設计人工病毒。像天然病毒一样这些蛋白质外壳可以将遗传物质注入细胞。但是他们进口的DNA将修补危险的遗传突变而不是用病原体感染你。其他项目旨在应对从疟疾到阿尔茨海默氏症等疾病

在贝克的存在下，蛋白质设计不再显得如此非凡从头脑风暴会议中出来——怹的第三天或第四天——他把我拉到一边，证明他的召唤本质上是我们物种的命运

“当今世界上所有的蛋白质都是自然选择的产物，”怹告诉我“但是现在的世界与我们进化的世界大不相同。我们活得更长所以我们有一种全新的疾病。我们把所有这些有害的化学物质放入环境中我们对获取能量有新的需求。

“新的蛋白质可以解决我们今天面临的许多问题”他说，已经开始下一次会议“蛋白质设計的目标是将这些东西变成现实。"